打破垄断！浙工大让世界最畅销药的价格“中国化”

Science & Technology

of ZJUT

全球每年约1730 万人死于心脑血管病，占总死亡数31.5%，是癌症死亡人数的两倍。

心脑血管疾病的主要成因之一是人体产生过多胆固醇，特别是低密度脂蛋白胆固醇。他汀类药物是目前最有效的胆固醇合成抑制剂，其代表性药物就是美国辉瑞公司开发的阿托伐他汀钙（商品名叫“立普妥”），这也是全球销量最大的心脑血管疾病治疗药物。

由于专利保护，我国制药企业只能采用高污染的全化学合成路线生产阿托伐他汀钙。

浙江工业大学郑裕国院士、王亚军教授团队发明了阿托伐他汀钙化学-酶法合成新技术，成功实现阿托伐他汀钙原料和片剂的规模化生产，造福全球数亿心血管疾病患者，每年为国家节约10多亿元医保支出！

Science & Technology of ZJUT

人类制药工业史上

的“里程碑”和“天花板”

人体七成的胆固醇由肝脏合成，其中羟甲基戊二酰辅酶A还原酶控制着合成速度的快慢。合成过快，胆固醇分子就会聚集堆积在血管壁，导致动脉硬化，进而引发心脑血管疾病。阿托伐他汀钙可抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，能显著减少低密度脂蛋白胆固醇的合成。阿托伐他汀钙在1997年由美国辉瑞首先开发上市，曾连续10年夺得世界医药市场的销售桂冠，累计销售突破千亿美元，这一记录至今无“药”打破。它是全球最成功的药物之一，是人类医药史上唯一突破千亿美元销售额的“天花板”级单一品种药物，让“他汀类药物”成了医药开发史上有史诗级分量的药物。

Science & Technology of ZJUT

他汀类药物的“群雄争霸 ”赛

他汀类药物最早可追溯到1968年，由第一三共株式会社微生物发酵工程师远藤章（Akira Endo）发明。他在6千种微生物中筛选能够抑制胆固醇生物合成的先导化合物。最后从真菌“桔青霉”中分离出一种叫做“美伐他汀”的化合物，发现治疗家族性高胆固醇血症疗效显著，然而“美伐他汀”因副作用大并未最终上市。

远藤章

“美伐他汀”夭折并未阻碍科学家们对他汀类药物的研发热潮。随后美国默克公司开发了第一种他汀类药物“洛伐他汀”，1987年以商品名“美降脂”上市，第一年销售额突破2.6亿美元，成为美国历史上上市第一年销售额最高的药物。
不断推出更新、更好、更安全的药物是药物研发企业的生命线。美国另一家制药巨无霸施贵宝、以及错失开发出第一个他汀类药物的日本第一三共也加大他汀类药物的研发竞赛。默克公司乘胜追击，1991年新产品辛伐他汀“舒降之”诞生，和施贵宝公司的普伐他汀“普拉固”相继在美国获批上市。这之后，几乎所有大型制药公司都开始围猎这块市场大蛋糕。其中的领跑者就是美国辉瑞的阿托伐他汀。相比“前辈”，阿托伐他汀含有双手性二醇结构，药效更好，副作用更小，但同时对制药技术提出了更严苛的要求。2000年以前，阿托伐他汀主要采用全化学工艺，需要使用易燃易爆的硼烷，爆炸风险高，而且关键中间体6-氰基-（3R,5R）-二羟基己酸叔丁酯手性纯度不高，生产成本高。针对上述技术缺陷，辉瑞公司与克迪科思公司开发了第二代化学-酶法合成工艺。在上述路线中引入酶法脱氯、酶法加氢还原两步生物催化反应，新工艺产物手性纯度达到光学纯。但该化学-酶法合成工艺的合成路线、关键酶基因及酶被申请专利保护，我国制药企业只能采用高污染的全化学合成路线生产阿托伐他汀钙。这就造成了“产品出口了，污染却留在国内”的现象。开发具有自主知识产权的阿托伐他汀钙化学-酶合成技术势在必行。

Science & Technology of ZJUT

“天使”与“恶魔”的共舞

“阿托伐他汀钙含有双手性二醇侧链结构，理论上存在（R,R）、（R,S）、（S,R）、（S,S）4种手性异构体，但仅（R,R）-构型是需要的优构体，另外三种劣构体都不具药效，甚至还会对人体健康产生危害。”王亚军教授说到。
许多小分子药物都含有手性中心，一对对映异构体药物分子互为镜像、物理化学性质相似，但是功效却可能是‘天使’和‘恶魔’天壤之别。

一对对映异构体如同

人的两只手一样无法重合

最典型的案例之一就是“反应停”事件。上世纪60年代前后，欧洲各地出生过手脚异常的“海豚”婴儿，后被证实是孕妇早期呕吐服用一种叫“反应停”的手性药物，有关机构在药物出售前并未全面评价不同手性药物可能产生的不良作用，导致上万名畸形婴儿出生。“反应停”事件也成为药品监管历史上里程碑式的事件。

反应停事件

我们如何亲‘天使’而远‘恶魔’呢？“生物催化剂——酶因其活性中心独特的立体结构，对手性药物分子合成具有天然的技术优势。但是一个好的生物催化剂如何实现从实验室小试到工业化生产应用的跨越？我们团队长期深耕工业酶创制，具有良好的工作基础。”王亚军说。

Science & Technology of ZJUT

绿色生物制药技术创造新传奇

如何克服阿托伐他汀钙化学-酶法生产技术难题，郑裕国院士、王亚军教授团队开启了长达十余年的科研攻关。
首先，要寻找到能够专一生产“天使”的酶—立体选择性生物催化剂。团队通过分析底物结合口袋的形状、电势和疏水性，找到控制酶立体偏好性的“结构开关”，改造生物催化剂使它们能专一性产生“天使”。然后就是提高专一生产“天使”的效率，团队设计并构建了高通量筛选模型，加快了严格合成“天使”分子的酶的改造效率。接着，如何在工业规模偶联这些催化剂？团队发展了固定化细胞催化和生物-化学偶联催化技术，进一步提高工艺的合成效率。

阿托伐他汀钙作用原理示意图

通过构建了工业酶创制、多酶复杂生物催化反应体系优化与控制、生物催化与化学合成匹配与集成等系列关键技术，团队最终成功实现了阿托伐他汀钙关键中间体和阿托伐他汀钙原料药和片剂的规模化生产。

现代化绿色生物制造车间

项目整体技术在沈寅初院士工作站之一的浙江乐普药业股份有限公司（原浙江新东港药业股份有限公司）应用实施，建成了年产200吨、100吨阿托伐他汀钙原料和30亿片阿托伐他汀钙片的生产线，原料生产规模全球最大。

阿托伐他汀钙制剂车间

Science & Technology of ZJUT

每年为国家节

约10多亿元医保支出

阿托伐他汀钙原料药质量符合最新欧洲药典和美国药典标准。项目核心技术已获得授权国家发明专利15项，构筑完整的具有自主知识产权技术体系发表学术论文43篇，制定国家标准2件。
阿托伐他汀钙原料生产先后通过美国FDA、欧盟COS等权威认证，大量供应国内主要制剂生产企业、出口国际高端原料市场，产品出口市场占有率60%以上，市场占有率全球第一。片剂以商品名“优力平”在国内上市，2018—2020年实现新增销售额33.47亿元，新增利润10.3亿元，新增税收5.1亿元，出口创汇1亿美元。

国产阿托伐他汀药（商品名-优力平）

国产“优力平”售价仅为进口“立普妥”的一半还不到，心脑血管疾病患者人均每年节省直接用药成本4千元，大大减轻了患者家庭的经济负担。阿托伐他汀钙已列入国家基本医疗保险药品目录，每年为国家节约10多亿元医保支出。生物化工领域知名专家组成的鉴定委员会专家组一致认为：“该项目在国内率先实现了阿托伐他汀钙的化学-酶法合成技术产业化，为工业用酶的发现与设计、改造与制备并用于制造多手性医药化学品的工业应用提供了成功范例。项目整体技术达到国内领先与国际先进水平，在关键酶技术及其工业应用取得重大突破”。

郑裕国院士团队

END

来源 | 科研院（工研院、军工院）

撰稿 | 陈微微

排版 | 张赛萍